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2017年12月
为规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作，国家食品药品监督管理总局组织发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》(见附件)。
2020年7月6日
药品审评中心发布 “细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”项目首个技术指南《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》。
2020年7月10日
专注于T细胞免疫治疗研发及商业化的永泰生物在香港联交所主板挂牌上市。
8月15日，中国科协发布了10个对技术和产业具有关键作用的工程难题。首个难题是：如何开发新型免疫细胞在肿瘤治疗中的新途径和新技术?对于细胞治疗领域，国内近年来一直致力于法规监管、行业政策的不断完善，随着技术的不断突破与体制的成熟建设，细胞免疫领域的前景令人期待。
IGC组委特邀永泰生物-B(06978)首席执行官兼首席技术官王歈博士进行会前专访，谈谈目前国内细胞治疗的技术与挑战，分享技术研发中的多重考量思路。
王博士主要负责管理本集团整体营运、制定本集团科学发展战略计划并统筹研发工作。王博士毕业于北京大学并获得免疫学博士学位。王博士在医学研究领域拥有逾25年经验，在癌症医治领域取得了重要的研究成果，在癌症研究及免疫学相关学术期刊上发表了多篇科学文章。
Q1 IGC组委：您在肿瘤免疫治疗领域及细胞药品研究方面拥有逾25年的经验，您如何看待目前的国内发展?国内即将迎来首款细胞治疗产品的上市，您认为细胞治疗行业未来的发展趋势如何?
王歈博士：国内药监局在2017年明确把细胞产品归属为药品管理后，整体国内细胞治疗的发展形势快速且向好，也受到众多投资者的青睐，我也非常看好国内细胞治疗行业的发展。
但是机遇与挑战并存，我认为目前的挑战是同质化问题会导致产业化竞争，但同时也促使行业同仁对于生产工艺、疗效及安全性等方面有了更高的追求，对于基本工业的发展是有益的。
目前国内也都在尝试各种发展路径，虽然道阻且长但是未来可期。未来10-20年内，细胞治疗可能会成为大家研发的主要方向，比如从CAR-T治疗的疗效到普通免疫治疗如PD-1抗体治疗疗效，大家都认可其有效性。那么我们现在需要做的是找到某种方式能够让产品对不同肿瘤患者有效。目前主要以抗体。大分子药物做肿瘤治疗，可能在2050年，细胞治疗则可能成为主流治疗，因为它具有活性，可以在体内长期存活，所以它是治疗肿瘤的重要手段，对于未来的发展我非常看好。
Q2 IGC组委：永泰生物-B(06978)进展最快的 EAL®属多靶点细胞免疫治疗产品，是中国首款也是唯一一款获准直接进入实体瘤治疗II/III期临床试验的免疫细胞产品，研发进度位于行业翘楚。您能分享下，在实体瘤靶点选择和细胞治疗技术研发中最需要考量哪些因素?
王歈博士：我认为实体瘤靶点最需要考量的因素是：
1)多靶点。因为肿瘤具有异质性，同一个病人的肿瘤细胞群体中的各细胞表达的分子各有不同，如果要治疗表达分子不同的肿瘤，就需要尽可能覆盖所有靶点，如此才会具有良好的治疗效果。
2)靶向药物的耐药性，中位有效期通常是10个月。肿瘤的异质性会导致治疗期间高表达靶标分子的肿瘤会被杀死，但是剩下的靶标分子表达较低或不表达的细胞会继续生长。因此如果无法解决实体瘤靶点代表性的肿瘤细胞表达的分子，治疗可能很快失效。这是我们在靶点选择时候特别需要关注的一个问题。
3)单靶点。目前CAR-T之所以有效是因为它靶向组织细胞，比如CD19表达在B细胞系祖细胞一直到浆细胞的早期，在治疗期间，表达CD19的B细胞，包括肿瘤细胞与正常细胞都会被杀死。人体没有B细胞，我们通过一定的药物干预，可以维持个体的生存。但是实体瘤中，比如肝癌就无法使用这种治疗路径，因为杀死所有的正常肝细胞会导致死亡。
多靶点的同时又要考虑特异性，只在肿瘤细胞中表达而不在正常细胞中表达，是阻碍免疫治疗在实体瘤中进行的重要原因。因此我认为多靶点与特异性是实体瘤靶点选择中最需要考量的因素。
此外，细胞治疗技术研发中的因素考量：一旦确定靶点，对工艺是否稳健的考量就尤为重要。原材料来源于患者的个体血液，千差万别，如何使原材料通过工艺适应于绝大数患者，对工艺要求是非常高的，需要着重考虑。
第二点，原材料的选择也是很重要的挑战。在公共卫生事件和美国贸易战背景下，工艺研究时原材料除了血液还有其他很多，如果供货商不供货怎么办，这就会涉及基础工业发展层面。高质量、符合细胞产品生产要求的原材料如果能实现在国内本土化生产，会对细胞治疗的行业发展有极大的助力。
Q3 IGC组委：永泰生物是国内最早将个体化免疫细胞制剂按照药品注册研究并向国家药监局申报新药临床研究批件的企业，在临床研究中积累了丰富的经验。您认为在临床研究过程中最需要注意哪些关键环节和要素?
王歈博士：最重要的是临床试验的设计，临床试验是依据临床试验方案来进行的，需要注意：
1)适应症一定需要考虑周全，入组患者不同于动物实验。
2)研究的终点指标。考虑合适的终点，什么终点指标是作为判断临床试验是否有效的重要指标，否则时间是不可控的，这一点非常重要。
3)联合用药的设计。一定需要考虑免疫治疗的特殊性，怎么进行联合特别重要。给药的方式或者顺序不一样可能会导致药物作用的失败，总体要考虑免疫细胞的特点以及什么样的联合用药方案能够在临床上得到好的数据结果。
Q4 IGC组委：您在个体化细胞产品的规范化和规模化生产工艺和质量研究方面也有着丰富的经验。您认为细胞产品产业化过程中最需要考虑哪些质控因素?
王歈博士：质控因素和无菌药品生产很类似，如果严格按照国家药监局要求的GMP标准做产品，质量完全能够得到控制。在工艺考量中我认为最重要是：如何实现适合企业产品自身的自动化。因为生产批次太多，我们的EAL产品一千个病人需要输入2万次，也就是一年两万批次的产量。但如果只治疗一千个病人，产品的覆盖面就太小了，而治疗一万个病人就要生产20万批次。自动化问题能解决很多我们特别关注的生产过程中的效能和无菌化控制。因此，细胞治疗行业一定要实现电子计算机管理下的自动化，才能让个体化的细胞治疗产品实现真正的工业化。
Q5 IGC组委：祝贺永泰生物港股成功上市!产品 EAL®有望快速商业化的同时，永泰生物在其他研发管线进展情况如何?未来您和您的团队将有哪些战略布局，以加快细胞制品开发与上市进程?
王歈博士：目前核心产品EAL在临床试验中，希望试验得到统计学差异结果后向药监局提出EAL的上市申请。
同时我们团队也在致力于另外3个产品的研发：
1)aT19是非常重要的一款疫苗产品，在动物试验中，我们发现aT19和CAR-T-19联合应用时，可以让CAR-T-19产生免疫记忆细胞，使动物肿瘤不再复发。因此，这是我们寄希望于能够治愈CD19阳性白血病的一款产品。它基于CAR-T-19产生，此前CAR-T-19已经上报药监局并得到补充研究意见，预计本月补充研究会提交至药监局，希望在此基础上aT19明年能够申报IND。如果能够在临床上验证该项免疫治疗方法能够维持CAR-T-19在人体内记忆细胞的长期存活，那么患者就不会再有CD19阳性的复发，距离治愈肿瘤迈进一大步。
2)CAR-T-19-DNR是针对CD细胞淋巴瘤的在研产品。因为在肿瘤组织局部有很多的抑制分子，其中有个抑制能力特别强的分子叫TGF- β，所以我们在CAR-T-19-DNR基础上加上了其信号传导的抑制因子，将它接入CAR细胞上，这样就可能不受TGF- β的抑制影响，疗效也可能因此更好。目前初步验证是成功的，期望明年是否可以申报IND并提高B细胞淋巴瘤的治疗效果。
3)在T细胞肿瘤中我们找到靶标分子CD43。该分子在正常细胞中表达，在肿瘤细胞中，其表达的分子结构有了特殊的变化，我们的抗体能够识别变化的部分。我们将该抗体做成CAR-T-43后，在体外研究中发现其具有良好的杀伤T细胞淋巴瘤的效果。我们预计在下月能够进行体内药效研究，如果可以被证实有效性，那么期望预计明年可以申报IND。
以上是CAR-T系列的3款在研产品。
此外我们也在推进TCR-T系列产品的研发，第一个靶点我们还是选择国际证实了安全有效的靶点NY-ESO-1的TCR-T，目前的基础工艺研究已经完成。我们希望在明年内完成临床前研究并申请IND。
另外我们在进行针对病毒的TCR基因的筛选，希望做到TCR-T细胞。比如骨髓移植后CMV、EBV感染，包括EBV诱导后的鼻咽癌、淋巴癌也是我们研究的发展方向。整体来看以上是目前公司整个研发管线的状况。
永泰生物在研产品管线(来源：永泰生物官网)
永泰生物王歈博士受邀将出席IGC论坛现场，分享基于T细胞的免疫治疗产品研发和临床研究的经验之道。更多精彩敬请持续关注IGC 2020!
（编辑：郭璇）
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